陈同辛教授：2022指南解读《中国婴儿轻中度非IgE介导的CMPA营养干预指南》
仅供医学专业人士阅读参考
IgE或非IgE介导的CMPA两者在临床上有着明显不同，相应诊断和治疗也存在差异，需要临床广泛重视并加以关注。
陈同辛
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 过敏免疫创新团队负责人/过敏免疫科主任
国家儿童医学中心（上海）感染与免疫临床中心主任
中国免疫学会常务理事、中国免疫学会临床免疫分会副主任委员、中华围产医学学会感染与免疫学组副组长、中华儿科学会风湿病学组顾问/免疫学组原副组长
摘要
来自国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心过敏/免疫科陈同辛主任，就当前牛奶蛋白过敏（CMPA）管理指出：根据过敏类型可分为IgE或非IgE介导的CMPA，两者在临床上有着明显不同、相应诊断和治疗也存在差异，需要临床广泛重视并加以关注。
为此，中华预防医学会过敏病预防与控制专业委员会组织儿科消化、过敏/免疫、皮肤、营养和儿童保健专业专家，筛选相关文献对非IgE介导的CMPA类型、临床特征、诊断和营养干预，参考国际指南并结合我国临床实践制定《中国婴儿轻中度非IgE介导的牛奶蛋白过敏诊断和营养干预指南》[1]。
指南要点一览：
大部分CMPA（56.3%-73%）是由非IgE介导，并且在疾病谱、临床特征、诊断方法、治疗管理上都与IgE介导的存在明显不同。
试验性膳食回避（AAF2-6周）+口服食物激发，可帮助非IgE-CMPA诊断。不推荐使用sIgE、SPT、特异性IgG和IgG4来诊断非IgE-CMPA。
非IgE-CMPA全程膳食回避应不少于6个月。年龄越小、建议回避的时间越长。膳食回避期间。母乳喂养儿CMPA，一般不建议停母乳。如需考虑配方喂养时，现多推荐AAF替代喂养，以提高耐受的比率。
重新引入牛奶蛋白前，应考虑对非IgE-CMPA应进行再评估。
指南出处：中华实用儿科临床杂志2022年2月第37卷第4期
《指南》指出：
非IgE介导的CMPA需要重新认识
CMPA常见于婴幼儿，是一种由牛奶蛋白引起的异常免疫反应。其发病机制可通过IgE或非IgE介导，亦或两者混合介导[2]。国内外多项研究显示，大部分CMPA是由非IgE介导[3, 4]。国内研究提示，CMPA患儿中牛奶蛋白特异性IgE阳性率只有27%，大部分是由非IgE介导的免疫反应所引起[4]。
虽然IgE-CMPA和非IgE-CMPA均属于牛奶蛋白过敏，但非IgE-CMPA在疾病谱、临床特征、诊断方法以及治疗管理上与IgE-CMPA都存在明显不同[5-7]。尤其若采用sIgE或SPT检测进行判断，将极易造成非IgE-CMPA漏诊的发生。
疾病谱上，非IgE-CMPA会引起包括一系列主要影响胃肠道的疾病[8]。婴儿期，消化系统受累包括了器质性病变（FPIAP、FPE、FPIES等）以及功能性胃肠病。
临床特征方面，一般婴儿非IgE-CMPA临床表现多以胃肠道受累为主，皮肤表现以特应性皮炎（AD）为主，基本不会引起呼吸道受累。而IgE-CMPA往往以皮肤受累为主，表现为急性红斑、风团和血管性水肿，可表现出呼吸道症状[5]。（详见附录1）
近年来，国际指南共识也对非IgE-CMPA予以不断关注。英国NICE和iMAP陆续出版了非IgE-CMPA管理指南[6, 9]。西班牙SEGHNP/AEPAP/SEPE多个协会共同制定了2018年《非IgE-CMPA共识文件》[7]。2022年发布的新版《WAO/DRACMA牛奶蛋白过敏指南更新计划也将区分IgE和非IgE-CMPA作为关注重点[10]。
《指南》推荐：试验性膳食回避+AAF2-6周-口服食物激发，
帮助非IgE介导的CMPA诊断
非IgE-CMPA的诊断依赖于详细病史、体格检查、以及试验性膳食回避-口服食物激发的反应。但是，不能通过单纯的病史和体格检查诊断非IgE-CMPA。研究显示，如仅凭症状经验性诊断，CMPA误诊率可高达70%[11]。
目前，尚无针对非IgE-CMPA可参考的标准实验室诊断方法。SPT和血清sIgE检测过敏原仅对IgE-CMPA具有诊断参考价值，对非IgE-CMPA不具有诊断价值，这意味着即使牛奶蛋白过敏原SPT和sIgE阴性者仍然不能排除非IgE-CMPA[1]。另外，不建议以特异性IgG和IgG4水平来诊断非IgE-CMPA，也不能以单纯血嗜酸性粒细胞增高作为诊断[1]。
如根据临床病史怀疑婴儿存在CMPA时，应试验性膳食回避牛奶蛋白。基于症状缓解和改善的时间，推荐试验性膳食回避时间为 2-6周[7]。
由于氨基酸配方（AAF）是无敏配方，100%CMPA过敏婴儿均能耐受，试验性膳食回避2-6周可使用AAF替代。中国临床证实，使用AAF试验性膳食回避，帮助CMPA快速诊断，准确率高达90%[12]。
《指南》推荐：CMPA的全程膳食
回避时间原则上不能少于6个月[8，9]
确诊非IgE-CMPA后，合适的干预方式和饮食替代方案对于患儿耐受性、症状改善以及长期转归预后具有重要意义。
权威指南建议，全程CMPA的膳食回避时间原则上不能少于6个月[1, 9]。年龄越小、建议回避的时间越长，一般需要回避至9-12月龄。
既往多项指南和综述均指出，非IgE-CMPA患儿对eHF不耐受的比例达29.7%，明显高于IgE-CMPA（2%-18%）[13, 14]。英国NHS回顾性分析也显示，约10-37%CMPA患儿对eHF存在不耐受。尤其有胃肠道症状的患儿，不耐受比例更为突出[15]。
出于耐受性考虑，轻中度CMPA患儿也可以考虑AAF喂养。重度CMPA和不能耐受eHF的，应建议使用AAF进行替代治疗[1]。临床研究也表明，采用AAF喂养6个月，可以更显著改善CMPA临床症状[16]。
母乳喂养儿CMPA，一般不建议停母乳。但如需考虑配方喂养时，新近认为母乳与牛奶整蛋白相比是低敏的，并含有一定量的小分子蛋白水解片段，婴儿仍不能耐受，故可能也存在着对eHF不耐受的风险增高[17]，现多推荐AAF替代喂养，以提高耐受的比率。
《指南》指出：重新引入牛奶蛋白前，应考虑对非IgE介导CMPA婴儿进行再评估
非IgE-CMPA患儿在重新引入牛奶蛋白前，应考虑对非IgE介导的CMPA婴儿进行再评估[7]。
尽管大多数婴儿保持非IgE介导的过敏临床特征，但约 35% 非IgE患者也会表现出 IgE 介导的过敏特征。一些非IgE-CMPA（如非典型FPIES ）中，sIgE和SPT可能在诊断时或之后呈现阳性。因此在饮食中重新引入 CMP 前，应根据需要考虑是否需要检测牛奶蛋白特异性IgE 和/或SPT。
另外，对于表现出严重过敏反应、速发反应（摄入后2小时内发作）或有特应性个人病史（特应性皮炎、复发性支气管痉挛、过敏性鼻炎和/或对其他IgE介导的食物过敏），应考虑为IgE介导高风险、可能需要延长膳食回避时间。
附录：
表1. 非IgE-与IgE-CMPA的临床特征比较[1]
参考文献：
陈同辛. 中国婴儿轻中度非IgE介导的牛奶蛋白过敏诊断和营养干预指南[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(4): 241-250.
Labrosse R, Graham F, Caubet JC. Non-IgE-Mediated Gastrointestinal Food Allergies in Children: An Update[J]. Nutrients, 2020, 12(7).
Schoemaker AA, Sprikkelman AB, Grimshaw KE, et al. Incidence and natural history of challenge-proven cow's milk allergy in European children--EuroPrevall birth cohort[J]. Allergy, 2015, 70(8): 963-972.
梁敏. 血清IgE测定对牛奶过敏婴儿的临床意义[J]. 中国当代儿科杂志, 2015, 17(6): 618-622.
Walsh J, Meyer R, Shah N, et al. Differentiating milk allergy (IgE and non-IgE mediated) from lactose intolerance: understanding the underlying mechanisms and presentations[J]. Br J Gen Pract, 2016, 66(649): e609-611.
Venter C, Brown T, Meyer R, et al. Better recognition, diagnosis and management of non-IgE-mediated cow's milk allergy in infancy: iMAP-an international interpretation of the MAP (Milk Allergy in Primary Care) guideline[J]. Clin Transl Allergy, 2017, 7: 26.
Espín Jaime B, Díaz Martín JJ, Blesa Baviera LC, et al. Non-IgE-mediated cow's milk allergy: Consensus document of the Spanish Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (SEGHNP), the Spanish Association of Paediatric Primary Care (AEPAP), the Spanish Society of Extra-hospital Paediatrics and Primary Health Care (SEPEAP), and the Spanish Society of Paediatric ClinicaL Immunology, Allergy, and Asthma (SEICAP)[J]. Anales de Pediatría (English Edition), 2019, 90(3): 193.e191-193.e111.
Connors L, O'Keefe A, Rosenfield L, et al. Non-IgE-mediated food hypersensitivity[J]. Allergy Asthma Clin Immunol, 2018, 14(Suppl 2): 56.
Venter C, Brown T, Shah N, et al. Diagnosis and management of non-IgE-mediated cow's milk allergy in infancy - a UK primary care practical guide[J]. Clin Transl Allergy, 2013, 3(1): 23.
Fiocchi A, Bognanni A, Brozek J, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow's Milk Allergy (DRACMA) Guidelines update - I - Plan and definitions[J]. World Allergy Organ J, 2022, 15(1): 100609.
成智. 基于胃肠道表现就诊的婴儿牛奶蛋白过敏症临床分析[J]. 现代生物医学进展, 2016, 16(30): 5957-5989.
李在玲, 万盛华, 周少明, 等 . 食物回避及开放性激发验在0-6月CMA患儿诊断中的意义[C]. 全国儿童消化系统疾病学术会议, 2014.
Meyer R, Groetch M, Venter C. When Should Infants with Cow's Milk Protein Allergy Use an Amino Acid Formula? A Practical Guide[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2018, 6(2): 383-399.
Vandenplas Y, Brough HA, Fiocchi A, et al. Current Guidelines and Future Strategies for the Management of Cow's Milk Allergy[J]. J Asthma Allergy, 2021, 14: 1243-1256.
Sladkevicius E, Nagy E, Lack G, et al. Resource implications and budget impact of managing cow milk allergy in the UK[J]. J Med Econ, 2010, 13(1): 119-128.
Niggemann B, Binder C, Dupont C, et al. Prospective, controlled, multi-center study on the effect of an amino-acid-based formula in infants with cow's milk allergy/intolerance and atopic dermatitis[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2001, 12(2): 78-82.
Host A, Halken S. Hypoallergenic formulas--when, to whom and how long: after more than 15 years we know the right indication![J]. Allergy, 2004, 59 Suppl 78: 45-52.